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全反式維甲（jiǎ）酸恢複免疫性血小板減少症巨噬細胞向M2的平衡

2020-07-20 11:07:00

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背景&目的：

免疫性（xìng）血（xuè）小板減少症（ITP）是一種自身免疫性疾病。ITP的發（fā）病（bìng）機製與抗原提呈細胞的免疫耐受缺陷及抗原提呈細胞與T細胞的相互作用（yòng）有關（guān）。巨噬細（xì）胞在不同的環境刺激下可分化為促炎M1或抗炎M2表型（xíng），具有不同的免疫功能。本研究旨在探討大（dà）劑量（liàng）地塞米鬆（HD-DXM）和全反（fǎn）式維甲酸（ATRA）對ITP患者的M1/M2失衡的（de）修複作用。

 

方法：

本研究（jiū）分三步進行：ITP患者的巨噬細胞極化，HD-DXM或ATRA的體外作用，以及HD-DXM或ATRA對巨噬細胞極化作用的體內研究。

納入31例初治ITP患者和31例糖（táng）皮質激素耐藥的ITP患者，以及25名健康對照組。31例（lì）初治ITP患者連續4天（tiān）每天（tiān）服用HD-DXM 40 mg，31例激素治療抵抗的（de）ITP患（huàn）者每天服用兩（liǎng）次（cì）ATRA 10 mg+強的鬆15-30 mg（根據個（gè）體差異）。HD-DXM治療2周後評估初始療效。ATRA聯合（hé）強的鬆治療12周後評（píng）估ATRA的作用。

 

結（jié）果：

1.與健康對照組相比，ITP患者誘導的M1和M2巨噬（shì）細胞均有刺激T細胞增殖的作用（yòng）。HD-DXM或ATRA處理的M1和M2巨噬細胞（bāo）均顯著抑製CD4+T細（xì）胞增殖，同時也抑製CD8+T細胞的分（fèn）裂。

圖1.CD4+和CD8+T細胞增殖的分裂指數

 

2.HD-DXM和ATRA在M1和（hé）M2極化過程中調（diào）節細胞因子的分泌，均降低了M1和M2巨噬細胞中IL-12p70和TNF-α的生成，增加了IL-10的生成。

 

圖2.細胞因子分泌水平

 

3.HD-DXM或ATRA均能改善（shàn）ITP患者M2巨噬細胞誘導Tr1細胞生成的能力。

 

圖3.Tr1細胞的擴增百分數

 

4.ATRA治療12周後，應答患者M1和M2巨（jù）噬（shì）細胞CD86、CD80和CCR7的表達降低，CD209的表達升高（gāo）（圖4A-F）。此外，ITP患者在（zài）ATRA治療12周後誘導的巨噬細胞成功抑製了CD4+T細胞的增殖（圖4G）。ATRA通過減少M1標記物的表達和增加M2標記物的表達來糾正不平衡。

 

 

圖4.（A-F）ATRA治療前後CD86、CD80、CCR7、CD163、CD206和（hé）CD209的平均熒光強度（G）CD4+T細胞增殖分裂指數

 

5.采用（yòng）ATRA聯合（hé）潑尼鬆治療糖皮質激素耐藥的ITP患者（zhě）31例。20例（64.5%）患者（zhě）總體應答，其中6例（19.4%）完全應答。中位（wèi）隨（suí）訪時（shí）間為11.5個月（yuè）（0.5-27個月），隨訪結束，5例複（fù）發，15例仍處於緩解期。

 

結論（lùn）：

巨（jù）噬細胞在適應性免疫和（hé）先天性免疫中都（dōu）發揮了重要作用。在不同的環境刺激下，巨噬細胞分化為典型激活的M1或交替激活的M2表型（xíng），具有多種功能。M1巨噬細胞（bāo）具有促炎（yán）作用，而M2巨噬細胞具有免疫（yì）抑（yì）製作（zuò）用。M2巨噬細胞的免疫抑製作用是通過增加IL-10的產生，抑製IL-12和TNF-α的分泌，進而影（yǐng）響T細胞的分化（huà）和功能。該研究證實巨噬細胞可以直接破壞ITP患者的血小板（bǎn）。ITP患者巨噬細胞的吞（tūn）噬（shì）能力高於（yú）健康（kāng）對照組。HD-DXM或ATRA治療可使巨噬細胞極化向優勢M2表型轉（zhuǎn）移，有利（lì）於免疫耐受。對於先前（qián）常規治療無（wú）效的患者，ATRA+強的鬆治療反應良好。

綜上所述，ITP患者巨噬細胞的極化失衡，可以通過治療藥物如HD-DXM和ATRA進行糾正（zhèng）。本研究（jiū）揭示（shì）了ITP發（fā）病的（de）新機製，為（wéi）ITP的治療提供了新的選（xuǎn）擇。

 

 

參考文獻：

Q Feng，J Peng，etal.High-dose Dexamethasone or All-Trans-Retinoic Acid Restores the Balance of Macrophages Towards M2 in Immune Thrombocytopenia.J Thromb Haemost.2017 Sep;15(9):1845-1858.

 

 

關鍵信息

1.該（gāi）項研究指出以下哪（nǎ）個藥物具有（yǒu）糾正巨噬細胞極化失衡的作用（）

A 全反式維甲酸     B 強的鬆     C 長春新堿     D 柔紅黴素

 

2.該項研究（jiū）使用以下哪個方案（àn）治療激素治（zhì）療抵抗的ITP患者（）

A. ATRA+達那唑          B.ATRA+地塞米鬆（sōng）    

C.ATRA+利妥昔單抗      D.ATRA+強的鬆

 

3.該項研究中（zhōng）治療激（jī）素治療抵抗的ITP患者的總體應答率為（   ）

A.64.5%          B.55%       C.46.5%       D.38%

 

答案

1.A   2.D   3.A