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全反式維甲酸對於難治性ITP的免疫調節治療

2020-04-02 11:11:00

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       特發性血小（xiǎo）板減少性紫癜（ITP）可分為急性（xìng）型特發性血小板減少性紫癜（aITP）和慢（màn）性型特發性血小板減少性紫癜（cITP），約1/3成人cITP患者可演變為慢性難治性血小板減少性紫癜（RITP）。患者長期對糖皮質激素、免疫抑製劑和/或脾切（qiē）除等一線治療無效或需要較高劑量潑尼鬆才能維持安全血小板數量。目前尚（shàng）無統一的治療方案。多數學者認為ITP是一種（zhǒng）細胞免疫（yì）和體液免疫共（gòng）同參與的（de），以體液免疫為主的自身免疫（yì）性疾病，在RITP患者體（tǐ）內CD4+T細（xì）胞表達異常，但（dàn）初始的致病機製仍未知。

       全反式維甲酸（ATRA）是一種誘（yòu）導分化劑（jì），但同時也是一種（zhǒng）免疫調節劑，並對NZB/WF小鼠的自身免疫性腎炎有顯著療效，可抑製Th1細胞而直接促進Th2細（xì）胞的分（fèn）化，從而（ér）平（píng）衡（héng）Th1/Th2的比率；另一方麵，ATRA可（kě）能發揮調節促炎和抗炎免（miǎn）疫反應（yīng）之間的平（píng）衡，促進CD4+CD25+Treg細胞（bāo）的分化，誘導（dǎo）Foxp3的表達，發揮調節體內（nèi）紊亂的免疫係統，協助恢複正常的免疫功（gōng）能。我（wǒ）們在臨床上觀察（chá）了ATRA對RITP調控作用及治（zhì）療效果。

       方法: 納入（rù）28例患者，女15例, 男13例，年齡9-67歲，平均年齡31.6歲（suì），病程7月-6年,平均病程32.3個月。除1例少年患者激素治療外，其餘患者均服用環孢素等（děng）免疫抑製劑平（píng）均約4.4個月及2例脾切無（wú）效患者。治療方案為在原無效方案中加入ATRA（10mg tid）。正常對照者為我院體檢中心選取的體檢結論為正常的健康人，男7人，女10人，平均年齡32.3歲（suì）。RITP組和正常對照（zhào）組年齡性別組成差異無統計（jì）學意義。

結果:

       療效:28例患者經ATRA治療後顯效8例 ，良效7例，總有（yǒu）效率為（wéi）53.6%，進步5例，無效8例（lì），所有患者未出現肝（gān）腎功能損害。有（yǒu）效患者（zhě）血小板計數（shù）升至50x109/L以上所需時間為（wéi）3.1個月。治療後有效組患者外周血小板數量達109.1±30.1x109/L，較治療前明顯升高（P<0.01）；無效組治療前後血小板（bǎn）計數未（wèi）見明顯差異。見表（biǎo）1。

ATRA對（duì）RITP患者CD4+CD25highT細胞的影（yǐng）響:RITP患者外周血CD4+CD25+T及CD4+CD25highT細胞表達水平（píng）明顯低於正（zhèng）常對照組（P<0.01）；治療有效（xiào）組ATRA治療前CD4+CD25+T及CD4+CD25highT細胞（bāo）表達有差（chà）異（P<0.05）；無效組治療後患者外周血CD4+CD25+T及CD4+CD25highT細胞表達水平較治療前無顯著差異。

ATRA對RITP患者（zhě）T細胞因子的影（yǐng）響: 治（zhì）療前患者（zhě）血清IFN-γ、IL-4與TGF-β1濃度與（yǔ）正常對照組有顯著差異（P<0.05）。經ATRA治療後，治療有效組IL-4與（yǔ）TGF-β1明顯上升，較治療前顯著增加（jiā）（P<0.05）；IFN-γ則明顯低於治療前（P<0.05）；無效組（zǔ）治療（liáo）前後均無差異；治療前（qián）患者血清IL-2和IL-10濃度較正常對照（zhào）組無（wú）明顯（xiǎn）差異，經ATRA治療前後均未見顯著差異。

討（tǎo）論: RITP是臨床上較難處理的出（chū）血性（xìng）疾（jí）病之一，患者（zhě）有較嚴重的出（chū）血傾向應用各種強烈的免疫抑製劑治療（liáo）療效不佳，副作用大，所以開發一種療效佳（jiā）且（qiě）副（fù）作用小的藥物來治療RITP為一巨大挑戰。ATRA因其調節（jiē）上皮細胞分化與生長，維持（chí）上皮（pí）組織的正常角質化過程而應用於皮膚科，後發現（xiàn）ATRA具有很強的誘導分化腫瘤細胞作用，從而為我（wǒ）國為治療急性早幼粒細胞白血病（APL）提供了新方法。近年來發現，ATRA具有較強的免疫調節作用（yòng）。我們首（shǒu）次試用ATRA治療RITP總有（yǒu）效率達53.6%，2例患者服用ATRA後（hòu）出現中（zhōng）、重度（dù）頭痛，停藥後症狀緩解或好轉，而（ér）大部（bù）分服用ATRA患者出現口唇幹裂但（dàn）均未出現（xiàn）肝、腎功能損害。其隨訪最長（zhǎng）時（shí）間為15個月，病人血小板（bǎn）計數恢複正常至（zhì）今維持（chí）12個月。