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ATRA通（tōng）過Notch-1/Jagged-1信號（hào）通路修複ITP間充質幹細胞功能不全

2020-07-20 11:09:00

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ITP是一種自身免疫（yì）性疾病，其中樹突狀細胞(DCs)在免疫耐受破壞中起著至關重要的作用（yòng）。間充質幹細胞(MSCs)可以促進調節（jiē）性樹突狀細胞(regDCs)發育。ITP中與MSCs分化相關的DCs具有抑製CD3+T細胞增殖、抑製Th1分化、調節Tregs的能力。ITP骨髓間充質幹細胞中Jagged-1、NICD-1和Hes-1的表達減少。全反式維甲酸（ATRA）預處理可部分恢複ITP患者和正常人骨髓間充質幹細胞誘導衍（yǎn）生regDCs的能力，部分糾正MSCs損傷，與Notch-1/Jagged-1信號通路相（xiàng）關（guān）。因此ATRA是ITP的潛在治療選（xuǎn）擇。 

 

方法 

32例新診斷的ITP患者 VS 20名健康對照組。采集其間（jiān）充質幹細（xì）胞，用不（bú）同劑量的ATRA（10-9-10-6m）預處理，確定ATRA的******濃度，采集經ATRA處理的MSCs，與CD34+造血祖細（xì）胞共培養誘（yòu）導DCs分化。 

 

結果

1.對照組（zǔ）MSCs可以顯著抑製mDCs上CD80/CD86的（de）表達，而ITP-MSCs的抑製能力明顯受損（圖1A）。與對照組MSC-DC相比，ITP-MSC-DC誘導（dǎo）CD4+CD25+FoxP3+ 生成Tregs的比例（lì）明顯（xiǎn）降（jiàng）低（圖（tú）1B）。ITP-MSCs中Jagged-1的mRNA水平顯著降低（圖1C）。Notch-1信號通路在MSCs免疫調節中發揮了重要作用（yòng），Hes-1為Notch信號通路的靶基因，ITP-MSCs中Hes-1和NICD-1的（de）蛋白表（biǎo）達顯著（zhe）下降（圖1D、E）。

圖1.（A）CD80、CD86在（zài）mDCs、對照組（zǔ）MSCs-DCs和ITP-MSCs-DCs上的表達（B）原代培養的CD4+CD25+FoxP3+T細胞的百分率（C）Jagged-1在ITP-MSCs中的表達（D)對照（zhào）組MSCs和ITP-MSCs中Notch-1、2、3、4的表達（E)ITP-MSCs中NICD-1和Hes-1的表達

 

2.ATRA在10-9~10-7m的濃度梯度時可以顯（xiǎn）著促（cù）進ITP-MSC介導的CD80對DCs表達的抑製作用，且呈劑量依賴性（圖2A）。ITP患者CD80/CD86的表達能（néng）力增強，而（ér）ATRA可以抑製DCs上CD80/CD86的表達（圖2B），提高CD4+CD25+FoxP3+Treg的表達水平（圖2C）。

 

圖2.(A)用不（bú）同濃度10-9~10-6m的ATRA處理（lǐ）ITP-MSCs，分析CD80在DCs上的表達水平（B）CD80/CD86表（biǎo）達水平（C）CD4+CD25+FoxP3+Treg表達水平

 

3.ATRA可以增加NICD-1表達，顯著增加靶基因Hes-1的（de）表達（dá），上調mRNA和蛋白水平上Jagged-1的表達。

圖3.（E）MSCs中NICD-1蛋（dàn）白表達（dá）水平（F）ATRA治療後MSCs中Hes-1的表（biǎo）達水（shuǐ）平（H）經ATRA處理的MSCs中（zhōng）Jagged-1的表達（dá）水平

 

結論

ATRA是維生素A的重要代謝產物，具有生物活性，對機體的免疫和耐（nài）受起著重要作用。ATRA被用於治（zhì）療急性早幼粒（lì）細胞白血病和自身免疫（yì）性疾病，如（rú）係統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎等（děng）。本研究通過糾正MSC缺陷，提出了（le）ATRA治療（liáo）ITP的新（xīn）機（jī）製。結果發現，MSCs誘導regDC的分化缺陷可能與ITP的發病機製有關。Notch-1/Jagged-1信號通路下調可能與ITP中（zhōng）MSCs的（de）功能受損有關。ATRA預處理ITP-MSCs後，通過Notch-1/Jagged-1信號通路誘導regDCs分化的免疫調節能力明（míng）顯增強，進一步證（zhèng）實了ATRA是ITP治療（liáo）的新選擇。

 

 

 

參考文獻

Xiaohui Zhang, et.al,Impaired Function of Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells From Immune Thrombocytopenia Patients in Inducing Regulatory Dendritic Cell Differentiation Through the Notch-1/Jagged-1 Signaling Pathway. 2017;26(22):1648-1661.

 

關鍵信息

1.該項研究指出（chū）以（yǐ）下哪個藥物具有調節Notch-1/Jagged-1信號通路的作用（）

A 全反式維甲酸     B 地塞米鬆     C 長春新堿     D 柔紅黴素

 

2.該項（xiàng）研究采集的是哪一類ITP患者的骨髓標本（）

A. 持續性ITP       B.難治性ITP    C.慢性（xìng）ITP     D.新診斷ITP

 

3.該項研究提出ITP骨（gǔ）髓間充質幹（gàn）細胞中Jagged-1、NICD-1和Hes-1的表達（   ）

A.增多          B.減少       C.不變       D.不清楚

 

答案

1.A   2.D   3.B